Fibrosis Quistica (21 De Noviembre)

Fibrosis quística

La fibrosis quística (abreviatura FQ) es una enfermedad genética,que afecta principalmente a los pulmones, y en menor medida al páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco espeso y pegajoso en estas zonas. Es uno de los tipos de enfermedad pulmonar crónica más común en niños y adultos jóvenes, y es un trastorno potencialmente mortal; los pacientes suelen fallecer por infecciones pulmonares debido a Pseudomonas o Staphylococcus.

Es producida por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Esta proteína interviene en el paso del ion cloro a través de las membranas celulares y su deficiencia altera la producción de sudor, jugos gástricos y moco. La enfermedad se desarrolla cuando ninguno de los dos alelos es funcional. Se han descrito más de 1500 mutaciones para esta enfermedad, la mayoría de ellas son pequeñas deleciones o mutaciones puntuales; menos de un 1 % se deben a mutaciones en el promotor o a reorganizaciones cromosómicas.

La FQ afecta a múltiples órganos y sistemas, originando secreciones anómalas y espesas de las glándulas exocrinas. La principal causa de morbilidad y mortalidad es la afectación pulmonar, causante del 95 % de los fallecimientos, sobre todo por infecciones repetidas originadas por obstrucción bronquial debida a la secreción de mucosidad muy espesa. Otros órganos afectados son el páncreas y en los varones el testículo.

Es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucásica, con una incidencia en dicha población de aproximadamente 1/5000 nacidos vivos. Se calcula que una de cada 25 personas de ascendencia europea, es portadora de unalelo no funcional.

El nombre fibrosis quística hace referencia a los procesos característicos de cicatrización (fibrosis) y formación de quistes dentro del páncreas, reconocidos por primera vez en 1930. También recibe la denominación mucoviscidosis (del lat. muccus, "moco", y viscōsus, "pegajoso").

Los enfermos presentan una alta concentración de sal (NaCl) en el sudor, lo que permite llegar al diagnóstico mediante su análisis, realizando el test del sudor. También mediante pruebas genéticas prenatales o neonatales.

No existe ningún tratamiento curativo, sin embargo son posibles tratamientos que permiten la mejora de los síntomas y alargar la esperanza de vida. En casos severos, el empeoramiento de la enfermedad puede imponer la necesidad de un trasplante de pulmón. La supervivencia media a nivel mundial para estos pacientes se estima en 35 años, alcanzando valores más altos en países con sistemas sanitarios avanzados, por ejemplo en Canadá la duración media de la vida era de 48 años en 2010.

Síntomas y signos

La sintomatología de la Fibrosis Quística varía en función de la edad del individuo, el grado en que se ven afectados órganos específicos, la terapéutica instituida previamente, y los tipos de infecciones asociadas. Esta enfermedad compromete al organismo en su totalidad y muestra su impacto sobre el crecimiento, la función respiratoria, la digestión. El periodo neonatal se caracteriza por un pobre aumento de peso y por obstrucción intestinal producida por heces densas y voluminosas. Otros síntomas aparecen, más tarde, durante la niñez y al inicio de la adultez. Éstos incluyen retardo del crecimiento, advenimiento de la enfermedad pulmonar, y dificultades crecientes por la mala absorción de vitaminas y nutrientes en el tracto gastrointestinal.

A la mayoría de los niños se les diagnostica Fibrosis Quística antes del primer año de vida, cuando la mucosidad pegajosa que afecta pulmones y páncreas, comienza a mostrar su impacto. En el tracto respiratorio, esas secreciones sirven como caldo de cultivo para diversas bacterias responsables de infecciones crónicas, con deterioro progresivo y permanente del parénquima pulmonar. Conforme se agrava la condición respiratoria, los pacientes sufren hipertensión pulmonar. Por otra parte, en el páncreas, el moco obstruye el tránsito de las enzimas sintetizadas por la glándula e impide que lleguen hasta el intestino para digerir y absorber el alimento

Enfermedad pulmonar y sinusal:

La enfermedad pulmonar resulta del bloqueo de las vías aéreas más pequeñas con el moco espeso característico de la fibrosis quística. La inflamación y la infección producen daño a los pulmones y cambios estructurales que conducen a una variedad de síntomas. En las etapas iniciales, comúnmente se presentan tos incesante, producción copiosa de flema, y una disminución en la capacidad aeróbica. Muchos de estos síntomas ocurren cuando ciertas bacterias (fundamentalmente, Pseudomonas aeruginosa) que normalmente viven en el moco espeso, crecen en forma descontrolada y causan neumonía. En estados avanzados de la FQ, los cambios en la arquitectura del pulmón producen dificultades respiratorias crónicas.

Otros síntomas incluyen expectoración de sangre o esputo sanguinolento, dilatación crónica de los bronquios o bronquiolos (bronquiectasia), elevación de la presión sanguínea en el pulmón, insuficiencia cardíaca, sensación de no estar recibiendo suficienteoxígeno o disnea, insuficiencia respiratoria y atelectasia; podría requerirse soporte ventilatorio. Además de las infecciones bacterianas más comunes, las personas con FQ desarrollan con mayor facilidad otros tipos de enfermedades respiratorias. Entre éstas se encuentra la aspergilosis broncopulmonar alérgica, caracterizada por una respuesta de hipersensibilidad ante un hongo (moho) ordinario del géneroAspergillus (Aspergillus fumigatus), que agudiza los problemas respiratorios. Otro ejemplo es la infección con el complejo Mycobacterium avium (MAC), grupo de actinobacterias emparentadas con Mycobacterium tuberculosis, que puede ocasionar daños mayores al pulmón, y que no responde a la terapéutica con antibióticos convencionales.

El moco en los senos paranasales es igualmente denso y pegajoso, y también puede causar oclusión de los orificios por donde los senos habitualmente drenan, lo cual hace que se acumulen secreciones que actúan como caldo de cultivo para los patógenos antes mencionados. En estos casos, se pueden presentar dolor facial, fiebre, secreción nasal profusa y cefaleas. En las personas con FQ, a menudo se observa crecimiento sobreabundante de tejido nasal (pólipos), a consecuencia de la inflamación por infección sinusal crónica. Estos pólipos pueden agravar la obstrucción de las vías respiratorias superiores e intensificar las dificultades respiratorias.

Enfermedad gastrointestinal, hepática y pancreática:

Con anterioridad a la difusión de las pruebas prenatal y neonatal para Fibrosis Quística, era frecuente que la enfermedad se detectara al constatar que el recién nacido no podía expulsar sus primeras heces (meconio). El meconio puede obstruir completamente los intestinos y causar graves trastornos. Esta condición, llamada íleo meconial, ocurre en el 10 % de los recién nacidos con FQ.Recientemente se han identificado variantes genéticas en genes relacionados con el el transporte de iones en el intestino delgado que predisponen al desarrollo del íleo meconial. Asimismo, es también frecuente la asociación de FQ con protrusión de las membranas rectales internas (prolapso rectal), debida al mayor volumen fecal, a la malnutrición, y a la elevación de la presión intraabdominal por tos crónica.

El moco glutinoso observado en el pulmón tiene su correlato en las secreciones espesas del Páncreas, órgano responsable de proveer jugos digestivos que facilitan ladescomposición química de los alimentos. Estas secreciones impiden el movimiento de las enzimas pancreáticas hacia el intestino y producen daño irreversible en el páncreas, a menudo acompañado de dolorosa inflamación (pancreatitis). La deficiencia de enzimas digestivas se traduce en un impedimento para absorber los nutrientes, con la subsiguiente excreción de éstos en las heces: este trastorno es conocido como malabsorción. La malabsorción conduce a la desnutrición y al retardo en el crecimiento y desarrollo, ambos debidos a la baja biodisponibilidad calórica. Las personas con FQ tienen, en particular, problemas para absorber las vitaminas A, D, E, y K. Además de la afección pancreática, suelen experimentar acidez crónica, xerostomía, obstrucción intestinal por intususcepción, y constipación. Los pacientes mayores desarrollan también el síndrome de obstrucción intestinal distal causado por las heces glutinosas.

Estas secreciones también pueden causar problemas en el hígado. La bilis, producida por esta víscera para facilitar la digestión, podría bloquear las vías biliares, dañando los tejidos adyacentes. Con el tiempo, esta situación conduce a la cirrosis. En ese caso, resultan comprometidas funciones de primer orden, tales como las implicadas en la neutralización de toxinas, y en la síntesis de importantes proteínas (por ejemplo, los factores de coagulación, responsables de la coagulación sanguínea).

Enfermedad endocrina y crecimiento:

El páncreas contiene los islotes de Langerhans, que son los responsables de producir insulina, una hormona que ayuda a regular los niveles de glucosa en sangre. Un daño en el páncreas puede provocar la pérdida de las células de los islotes y conducir a la diabetes.¹⁸Por otra parte, la vitamina D suplementada por la alimentación está implicada en la regulación del calcio y del fósforo. La baja disponibilidad de ésta, a causa de la mala absorción, conduce a la osteoporosis, aumentando el riesgo de sufrir fracturas.¹⁹Adicionalmente, las personas con FQ a menudo presentan, en manos y pies, una malformación denominada dedos en palillo de tambor, la cual se debe a los efectos de esta enfermedad crónica y a la hipoxia en sus huesos.

El retardo en el crecimiento es un sello distintivo de esta enfermedad. Los niños con FQ no logran, por lo general, ganar peso y altura en tasas comparables a las de sus pares; a menudo, solo reciben diagnóstico apropiado una vez que se investigan las causas de este fenómeno. Las determinantes del retardo en el crecimiento son multifactoriales e incluyen la infección pulmonar crónica, la malabsorción de nutrientes en el tracto gastrointestinal, y el aumento de la demanda metabólica asociado a la afección crónica.

La fibrosis quística puede diagnosticarse por tamizaje en recién nacidos, examen de electrolitos del sudor, o prueba genética. Al año 2006, en los Estados Unidos, el diez por ciento de los casos son detectados poco después del nacimiento como parte de los programas de pesquisa neonatal, que identifican niveles elevados en la enzima tripsina. Sin embargo, en la mayoría de los países estos exámenes no se realizan en forma rutinaria. Por esta causa, es frecuente que los afectados solo reciban diagnóstico apropiado una vez que los síntomas fuerzan una evaluación para esta enfermedad. La prueba diagnóstica más comúnmente utilizada es el examen del sudor, descrito por Lewis E. Gibson y Robert E. Cooke en 1959,²⁰ usando electroforesis cuantitativa (iontoforesis) con un fármaco estimulante de la sudoración (pilocarpina). Esta sustancia, que posee carga positiva, se aplica sobre un electrodo positivo (+), en contacto con la piel. Luego, mediante el paso de corriente eléctrica, la droga migra por el tegumento hacia otro electrodo de carga opuesta (-), colocado a cierta distancia, hasta atravesar la epidermis, produciendo la estimulación de las glándulas sudoríparas y causando una sudoración controlada. Las muestras de sudor son luego recolectadas en papel de filtro o en un tubo capilar y son analizadas, determinándose las concentraciones de sodio y cloruro. Las personas con FQ poseen niveles más altos de estos iones en el sudor. Una vez que el examen del sudor ha dado positivo, se realiza un diagnóstico más detallado y preciso, mediante la identificación de las mutaciones en el gen CFTR.

Existen diversas pruebas para identificar eventuales complicaciones y controlar la evolución de la enfermedad. Las imágenes obtenidas por rayos X y TAC facilitan la detección de signos de lesión o infección en los pulmones. El cultivo de esputo, examinado por microscopio, provee información respecto de cuáles son las bacterias responsables, y permite escoger los antibióticos más efectivos. Las pruebas de función pulmonar miden las capacidades pulmonares, los volúmenes pulmonares y la rapidez con que éstos pueden ser movilizados (flujos aéreos). Por medio de tales exámenes, es posible determinar si es procedente un tratamiento con antibióticos o bien evaluar la respuesta al mismo. Los análisis de sangre pueden identificar problemas hepáticos, deficiencias vitamínicas, y revelar la irrupción de la diabetes. Los dispositivos DEXA o DXA (del inglés para "absorciometría de rayos X de energía dual"), se utilizan como prueba para determinar la presencia de osteoporosis. Por último, la cuantificación de elastasa fecal, facilita la detección de insuficiencia de enzimas digestivas.

Diagnóstico:

Diagnóstico tradicional (métodos no moleculares).

Existen una serie de pruebas que se vienen realizando de forma común para determinar las anomalías de los metabolitos relacionados con la fibrosis quística (especialmente el cloro). Entre ellas se encuentran:

• Prueba de electrolitos en el sudor: se administra pilocarpina mediante iontoforesis para estimular la producción de sudor y se mide en este la concentración de sal.
• Prueba de la diferencia de potencial eléctrico nasal.
• Prueba del tripsinógeno inmunoreactivo: es una prueba que se realiza sobre la sangre y que mide la concentración de una enzima pancreática.

Diagnóstico molecular:

El Diagnóstico Molecular de la enfermedad es complejo, ya que en noviembre de 2010 nos encontramos con 1824 mutaciones descritas³¹ y la mayoría son puntuales o pequeñas deleciones. Estas mutaciones se agrupan en función del efecto que tienen sobre el gen y sobre el fenotipo de la enfermedad. Además de la variabilidad de las mutaciones en sí mismas, las distintas poblaciones tienen frecuencias diferentes para las mismas, por lo que los estudios y test diagnósticos deben gestionarse considerando este aspecto. No obstante, la más común en la mayoría de las poblaciones es la deleción 508F.

Hay que tener en cuenta que la distribución de alelos varía mucho en cada población, por lo que hay que adaptar los tests para detectar aquellas variantes más comunes en la población que se esté estudiando.

Actualmente a los niños nada más nacer se les hace un diagnóstico genético mediante secuenciación del gen CFTR para saber si tienen la enfermedad, ya que es una enfermedad tratable. Cuando antes comienza el tratamiento, mayor calidad de vida y mayor longevidad.

• Diagnóstico molecular indirecto: básicamente realizado a través de análisis de ligamiento. Se lleva a cabo emediante:
• RFLP: método antiguo basado en restricción actualmente en desuso.
• Marcadores microsatélites: es el método seguido actualmente. Los estudios solo son válidos dentro del mismo árbol familiar.
• Macadores SNP: serán los usados en un futuro próximo, pues tienen la ventaja de que los resultados obtenidos son aplicables entre personas no emparentadas.
• Diagnóstico molecular directo: podríamos secuenciar el gen CFTR, pero lo que está a la orden del día es la detección de las mutaciones, que básicamente se realiza a partir de dos estrategias:
  • Rastreo de mutaciones: técnicas de detección de mutaciones, pero sin identificación de la mutación. Algunas de las más usadas en este proceso son la electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización, así como algunas variantes de PCR
  • Identificación de mutaciones: técnicas basadas en hibridación específica con el alelo mutado. Por ejemplo, los kits ASO:dot blot, OLA (ensayo de ligación de oligonucleótidos), o el ensayo más tradicional de southern blot.
    • ASO: dot blot: es utilizado para la detección de mutaciones definidas conocidas previamente. Readquiere la amplificación del ADN a estudiar. Porteriormente se fija a una membrana (sin tratamiento ni electroforesis previos). Entonces se hibrida con oligonucleótidos específicos del alelo de unos 20 pares de bases que se encuentran marcados para su posterior detección. Se trata de una técnica sencilla, barata, rápida y segura si se estudia (como en el caso de la fibrosis quística) un único gen con pocas mutaciones. Aunque resulta caro si hay que rehibridar muchas veces. Para esos casos tenemos ASO: dot blot inverso, en el que la membrana tiene fijada los distintos alelos y éstos son hibridados con el producto amplificado genómico marcado.
    • OLA: es el método más usado actualmente en el estudio de fibrosis quística, pero cuando llegue la secuenciación predeciblemente quedará desplazado por ésta. Son necesarios dos pasos: una primer paso consiste en una PCR multiplex de los fragmentos génicos a estudiar. Posteriormente dos ciclos de ligamiento con ligasa termoestable y oligonucleótidos específicos de los alelos. Estos primeror pasos se realizan todos en el mismo tubo de reacción. Se realiza entonces un estudio de los fragmentos por electroforesis capilar. Las ventajas de este proceso es su automatización, aunque es costoso debido a la necesidad de un secuenciador automático.

    • Diagnóstico prenatal:

Las parejas que están atravesando un embarazo o tienen planes respecto de la gestación, pueden ser evaluadas en busca de mutaciones del gen CFTR, con el objeto de determinar las probabilidades de que su hijo nazca con fibrosis quística. La prueba se suele realizar en uno de los padres o en ambos y, en caso de detectarse un riesgo elevado de FQ, se efectúa también en el feto. Debido a que el diagnóstico prenatal no habilita formas de tratamiento superiores o alternativas, la principal razón por la que se lleva a cabo es, en la práctica, proporcionar la posibilidad del aborto en caso de que el feto presente la enfermedad. La prueba para fibrosis quística en parejas se ofrece de manera generalizada en países como los Estados Unidos, y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG, por sus siglas en inglés) recomienda la prueba en parejas que poseen un historial de FQ entre sus familiares directos o parientes cercanos, así como también en aquellas con riesgo elevado debido a su filiación étnica.

Debido a que el desarrollo de la FQ en el feto requiere que cada padre transmita una copia del gen CFTR mutante, y al alto costo del examen prenatal, la prueba suele realizarse, inicialmente, solo en uno de los progenitores. Si éste resulta ser portador de una mutación del gen CFTR, entonces se examina al otro para determinar el riesgo de que su hijo tenga la enfermedad. La FQ puede resultar de más un millar de mutaciones diferentes y, al año 2006, no es posible efectuar estudios de laboratorio para cada una de ellas. La prueba se remite a analizar la sangre en busca de las más comunes, como ΔF508 - la mayoría de las modalidades disponibles comercialmente detectan no más de 32 variantes distintas. Si se conoce el dato de que una familia tiene una mutación poco común, esta última puede buscarse específicamente. Como consecuencia de que no todas las mutaciones conocidas son detectadas por las pruebas corrientes, un resultado negativo no garantiza que el niño vaya a estar libre de la enfermedad.Por otro lado, dado que las mutaciones sondeadas son necesariamente aquellas más comunes en los grupos de más alto riesgo, las pruebas en etnias de bajo riesgo son menos exitosas, ya que las mutaciones más extendidas en estos grupos son menos frecuentes en la población general

Las parejas en situación de riesgo, a menudo realizan pruebas adicionales durante el embarazo o antes de que éste se produzca. Lafecundación in vitro con diagnóstico genético preimplantacional ofrece la posibilidad de examinar el embrión antes de su colocación en elútero. Esta prueba se realiza tres días después de la fecundación y procura determinar la presencia de genes CFTR anormales. Si, en un embrión, resultan identificados dos genes CTRF mutantes, éste será excluido de la transferencia, implantándose otro que cuente con, al menos, un gen normal.

Durante el transcurso del embarazo, es posible realizar pruebas tanto sobre la placenta (muestra de vellosidad coriónica) como sobre el líquido amniótico que rodea al feto (amniocentesis), con la ayuda del ultrasonido. Sin embargo, la biopsia de vellosidades coriónicas se correlaciona con riesgo de muerte fetal en una tasa de 1 en 100, y la amniocentesis, de 1 en 200,³⁶ por lo que es esencial determinar los beneficios adecuadamente para sopesar los riesgos, antes de proceder con la prueba. Alternativamente, algunas parejas eligen someterse a técnicas de reproducción asistida con óvulos donantes (recurriendo a la fecundación in vitro) o con esperma donante (inseminación artificial por donante).

Tratamiento:

Un aspecto fundamental en la terapéutica de la Fibrosis Quística es el control y tratamiento del daño pulmonar causado por el moco espeso y por las infecciones, con el objeto de mejorar la calidad de vida del paciente. Para el tratamiento de las infecciones crónicas y agudas se administran antibióticos por vías intravenosa, inhalatoria y oral. También se utilizan dispositivos mecánicos y fármacos (en forma de inhaladores) para controlar las secreciones, y de esta manera descongestionar y desobstruir las vías respiratorias. Otros aspectos de la terapia se relacionan con el tratamiento de la diabetes con insulina, de la enfermedad pancreática con reemplazo enzimático. Adicionalmente, se postula la eficacia de distintos procedimientos, como el trasplante y la terapia génica, para resolver algunos de los efectos asociados a esta enfermedad.

Una dieta sana, elevado ejercicio y tratamientos agresivos con antibióticos está aumentando la esperanza de vida de los enfermos.

Historia:

Aunque el espectro clínico completo de la FQ no fue reconocido hasta los años 1930, ciertos aspectos fueron identificados mucho antes.Carl von Rokitansky describió un caso de muerte fetal con peritonitis meconial, una complicación del íleo meconial asociado con la fibrosis quística. El íleo meconial fue descrito por primera vez en 1905 por Karl Landsteiner.⁷²

En 1938, Dorothy Andersen publicó un artículo intitulado «Cystic fibrosis of the páncreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study» («La fibrosis quística del páncreas y su relación con la enfermedad celíaca: un estudio clínico y patológico») en larevista American Journal of Diseases of Children. De esta manera, era la primera investigadora en definir esta entidad nosológica(denominada, por aquel entonces, "fibrosis quística del páncreas"), y en correlacionarla con los trastornos pulmonares e intestinales prominentes.¹ También postuló que era una enfermedad recesiva y utilizó el reemplazo de enzimas pancreáticas como tratamiento para los niños afectados. En 1952, Paul di Sant' Agnese descubrió anomalías en los electrolitos del sudor. Sobre la base de esa evidencia, se desarrolló y perfeccionó el examen del sudor durante el curso de la siguiente década.⁷³

En 1985, investigadores de Londres, Toronto y Salt Lake City trazaron el mapa del gen CFTR en el cromosoma 7q. Cuatro años más tarde, en 1989, Francis Collins, Lap-Chee Tsui y John R. Riordan descubrieron la primera mutación para la FQ, ΔF508, en ese cromosoma. Investigaciones posteriores a aquel hallazgo, identificaron más de mil mutaciones diferentes que dan origen a la enfermedad. Lap-Chee Tsui lideró el equipo de científicos del Hospital for Sick Children (un hospital escuela en convenio con laUniversidad de Toronto) que descubrió el gen responsable de la FQ. Se trata del primer trastorno genético dilucidado estrictamente mediante el proceso de genética inversa. Debido a que las mutaciones del gen CFTR son generalmente pequeñas, las técnicas de lagenética clásica o formal no fueron capaces de determinar con precisión el gen mutante.⁷⁴ Utilizando marcadores proteicos, los estudios de ligamiento genético lograron trazar un mapa de la mutación del cromosoma 7. Las técnicas de paseo y salto cromosómicos sirvieron entonces para identificar y secuenciar el gen.⁷⁵ Este gen fue uno de los primeros genes en ser localizado y secuenciado por mapeo genético, y algunos de los participantes en este proyecto, como Francis Collins estuvieron implicados más tarde en el Proyecto Genoma Humano

La identificación de la mutación específica responsable de la FQ en un paciente puede ser útil para predecir la evolución de la enfermedad. Por ejemplo, los pacienteshomocigotos para la mutación ΔF508 presentan, en casi todos los casos, insuficiencia pancreática y tienen, por lo general, un grado relativamente severo de afectación respiratoria. Sin embargo, existen excepciones que indican la posibilidad de que factores adicionales (quizás, genes en otros loci) intervengan en la expresión de la enfermedad. Por otro lado, la clonación del gen de la FQ ha abierto la posibilidad de la terapia génica, tal y como se ha descrito en la sección pertinente.